Русский
!

Presentations

Effect of NMDA receptor mutations on the functioning of hippocampal neural networks

Aksenova S.V., Batova A.S., Bugay A.N., Dushanov E.B.

Лаборатория радиационной биологии, ОИЯИ, Россия, 141980, Дубна, Жолио Кюри, 6, тел. 216-2119, dushanov@jinr.ru

Ионотропный рецептор глутамата NMDA (N-метил-D-аспартат) играет ключевую роль в регуляции синаптической пластичности, обучении, формировании различных видов памяти. Его структура образована парой глицин-связывающих субъединиц GluN1 и парой глутамат-связывающих субъединиц GluN2, имеющих различные изоформы (GluN2A-GluN2D). В целом ряде исследований выявлена тесная связь нарушений работы генов, кодирующих данные субъединицы, с различными нейродегенеративными заболеваниями [1], а также последствиями действия радиации [2]. Целью настоящей работы является изучение связи структурных особенностей мутантных форм NMDA-рецептора с его функциональной активностью при работе нейронных сетей гиппокампа.

Нами использовались несколько вариантов нативной структуры рецептора NMDA, отличающихся композицией субъединиц GluN2A и GluN2B в составе тетрамера [3,4,5]. Кроме того, анализировались структуры с одной или несколькими видами точковых мутаций на GluN2 субъединице. Моделирование активации полноатомной структуры рецептора методом молекулярной динамики проводилось на базе пакета NAMD 2.13 с использованием силового поля Charmm27. Далее вычислялась проводимость ионного канала по данным пакета HOLE, а также анализа связывания ионов Mg2+. Полученные данные использовались в модели нейронной сети областей CA1-CA3 гиппокампа в пакете NEURON. По характеру активности нейронной сети и соответствующей электроэнцефалограмме можно судить об эффекте конкретного типа мутантной структуры. Модельный подход был успешно опробирован на известных из эксперимента эффектах от мутаций в трансмембранном домене, приводящих к эпилептическим расстройствам. Полученные результаты могут быть применены при выявлении причин нейродегенеративными заболеваний, а также оценке возможных когнитивных нарушений, возникающих в результате воздействия радиации и других негативных факторов внешней среды.

1 Burnashev N., Szepetowski P. NMDA receptor subunit mutations in neurodevelopmental disorders // Curr. Opin. Pharmacol. 20, 2015, 73-82.

2. Shi L. et al Spatial learning and memory deficits after whole–brain irradiation are associated with changes in NMDA receptor subunits in the hippocampus // Radiat. Res. 166, 2006, 892-899.

3. Chia-Hssueh Lee, et al. NMDA receptor structures reveal subunit arrangement and pore architecture // Nature 511, 2014, 191-197.

4. Furukawa H. et al Subunit arrangement and function in NMDA receptor// Nature 438, 2005, 185-192.

5. Lu W. et al Cryo-EM structures of the triheteromeric NMDA receptor and its allosteric modulation // Science 355, 2017, 1282.

© 2004 Designed by Lyceum of Informational Technologies №1533